8月，深圳大學醫(yī)學部卡爾森國際腫瘤中心朱衛(wèi)國教授團隊在PNAS發(fā)表題為“DOT1L-mediated RAP80 methylation promotes BRCA1 recruitment to elicit DNA repair”的研究論文，揭示了DOT1L介導RAP80的甲基化在BRCA1-A復合物招募到染色質(zhì)以進行DNA損傷修復的關鍵作用。醫(yī)學部博士后唐璜琦與博士生呂亞霏為本研究的共同第一作者，朱衛(wèi)國教授和朱騫助理教授為共同通訊作者。

電離輻射無處不在，過度暴露會導致包括癌癥在內(nèi)的多種健康疾病。DNA分子是關鍵的遺傳物質(zhì)，生物體已進化出多種有效的DNA保護機制，其中DNA損傷修復最為經(jīng)典。BRCA1最初被確定為是與遺傳性乳腺癌和卵巢癌相關的腫瘤抑制基因，它存在于不同的復合物中。其中，BRCA1-A復合物在促進BRCA1招募到DNA損傷位點并確保雙鏈斷裂的有效修復方面起著關鍵的作用。在BRCA1-A復合物中，RAP80是BRCA1-A被招募到DNA損傷位點并促進DNA損傷修復的關鍵因子。然而，RAP80被招募到DNA損傷位點的具體機制目前尚不完全清楚。

DOT1L是一種組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶，以依賴或不依賴H3K79甲基化的方式調(diào)控多種生物過程，DOT1L失調(diào)與多種疾?。ㄈ绨籽『托呐K疾病）的發(fā)生密切相關。本研究表明，當發(fā)生DNA雙鏈斷裂，DOT1L被招募到染色質(zhì)上，與RAP80直接相互作用，并對RAP80的多個賴氨酸位點進行甲基化。甲基化的RAP80是與泛素化的H2A結(jié)合的必要條件，這一過程隨后會促進BRCA1-A復合物招募到染色質(zhì)上進行DNA損傷修復。初步的臨床數(shù)據(jù)支持DOT1L表達水平與接受放療的癌癥患者的總生存率之間存在相關性。通過敲除或利用抑制劑EPZ5676抑制DOT1L的活性，可以提高腫瘤細胞對放療的敏感性，在臨床上是具有有很大潛能的治療策略（具體工作模式圖如下所示）。

本研究得到國家自然科學基金，廣東省自然科學基金以及深圳市醫(yī)學研究基金等項目的資助。

原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2320804121